一、細胞治療產品生產區

以自體 CAR-T 細胞治療產品為例，當前其生產廠房的設計大致可分為兩類：一站式工作站布局設計和結合式布局設計，需要注意同一種類型也可能會基于產品本身的工藝特點而有差異性的布局設計。一站式工作站布局設計往往是在同一個生產區域內設計多個生產操作間或隔間，一個生產操作間或隔間內可完成所有工序生產直至該批次生產結束。檢查一站式工作站布局時，應結合布局特點（操作間或隔間），關注其人物流交叉污染風險，如人/物/廢棄物流向是否為單向流，壓差設計、氣流流型情況（必要時）。

結合式布局設計，往往是在同一個生產區域內設計多個生產操作間，每個生產操作間可以完成細胞治療產品生產中某個或多個生產步驟（比如細胞分離/分選，激活，轉導，擴增，收獲與制劑），通過多個生產操作間的串聯完成一個批次的生產。檢查結合式布局時，應結合其對應的產品工藝設計，關注涉及敞口操作的工序間是否存在物料或產品在不同潔凈級別間的穿梭（比如 B 級→C 級→B 級），關注產品不同工序生產之間的混淆及交叉污染的控制，關注其無菌控制。

檢查應結合細胞治療產品工藝設計及細胞治療產品生產廠房的布局開展，操作間的數量應滿足現有產品的工藝和產能需求，應在文件中明確各個操作間的功能，且現場有明確標識，關注生產過程中的轉移操作、房間壓差控制、是否跨越房間操作、生產操作人員的交叉移動、設備的定置管理、滅活與消毒以及人物流流向等，關注企業關于產品共線生產的控制策略，重點關注非密閉轉移操作或敞口操作的無菌控制策略。

關注企業對于 A/B 級潔凈區的管理與設計，應盡可能減少 A/B 級 潔凈區非必要設施、設備、儀器、器具、試劑、耗材等的放置或頻繁傳遞，如確實無法避免，則應重點關注長期放置或頻繁傳入 A、B 級潔凈區上述物品的清潔、消毒、滅菌、表面微生物監測等相應的管控措施。 

對于人/物/廢棄物流的設計應避免污染與交叉污染的發生，包括人物流進入消毒與廢棄物傳出前的滅活，重點關注物料進入關鍵區域的傳遞方式及其有效性；關注實際工作中的時間和空間管理的合理性，避免人員及物料之間交叉污染，如同一生產區域的不同操作間進行各 自批次產品的敞口操作時，操作人員不得進出其他操作間后返回進行敞口操作。 潔凈區動態潔凈級別確認應模擬日常運行狀態，關注最差條件下的確認情況，如最大允許的操作人員數量。

二、直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予細胞特定功能的材料生產區

直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予細胞特定功能的材料的生產區域，其廠房設施應與其風險相適應，最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯。以病毒類和非病毒類基因修飾載體生產區為例，檢查中應關注內容主要包括：基因修飾載體、細胞治療產品應在各自獨立的生產區域進行生產，配備獨立的空氣凈化系統；相關中間產品、物料在區域內移動或區域間傳遞時，應防止污染其他區域和產品。應建立出現外溢事件時的防護和清潔程序。

對于病毒類載體生產廠房，如逆轉錄病毒載體和慢病毒載體，其病毒轉染/純化區域應與細胞培養區域分開，配備獨立的空氣凈化系統。非密閉生產細胞傳代的操作應至少在 C 級背景下的局部 A 級的環境下進行。病毒載體處于未完全密封狀態下的無菌分裝應設計在 B 級背景的 A 級環境或隔離操作中進行。

盡可能避免多種病毒類載體共線生產，一條生產線同時只能生產一種病毒載體，同一空間（共用空調系統的房間）同時只能生產一種病毒載體。在每種病毒載體生產結束后，需對生產線進行滅活和清潔，然后再進行其他病毒類載體的生產。同時應當考慮增加對空調系統如風管、過濾器等的處理措施，降低不同病毒類載體之間交叉污染的可能性。

對于非病毒類載體的生產廠房，如轉座子（質粒），其發酵區域與純化區域應分開，宜配備獨立的空氣凈化系統。生產中的敞口操作盡可能在生物安全柜等設備保護下進行，避免質粒氣溶膠的擴散，同時應當基于風險評估對空氣凈化系統（如風管、過濾器等）采取適當處理措施。

三、潔凈廠房維護與確認潔凈廠房確認、維護與維修應確保持續滿足工藝要求。

企業應定期開展廠房設施的密閉性檢查和維護，關注修補和更換等廠房維護活動是否能保證廠房符合潔凈區要求，持續保持驗證狀態。重點關注企業對潔凈度級別和空調凈化系統的定期確認。再確認頻率應與廠房潔凈級別及其空調凈化系統風險相適應，B+A 潔凈區每半年進行再確認，C/D 級每年進行再確認。再確認項目應經過評估，至少應包括懸浮粒子、風量、風速、高效檢漏、壓差。

四、潔凈區清潔消毒及潔凈環境控制

潔凈區清潔消毒及潔凈環境控制應確保持續潔凈級別要求。對于存在非密閉生產系統的或存在較多敞口操作的工藝，其細胞治療產品生產區域往往存在相對較大范圍的 B 級潔凈區，并配以生物 安全柜、離心機等進行生產操作和二氧化碳培養箱進行細胞培養，使得對于潔凈區的清潔消毒和潔凈環境的控制存在較大挑戰，檢查應關 注企業對潔凈區進行清潔消毒的方式方法與頻率，關注潔凈區內相應設備的管理，關注企業相應消毒劑的使用與消毒效力驗證，關注潔凈區的清潔消毒驗證與周期性再確認情況，以及企業環境監測數據與趨勢，特別是出現異常趨勢（如潔凈區頻繁檢出霉菌或細菌芽孢）后采取的措施是否妥當、有效。

對于采用密閉生產系統進行生產或采用隔離器系統進行生產的，應重點關注隔離器的滅菌與環境控制，關注隔離器驗證情況，關注驗證中化學指示劑、生物指示劑的布點與依據，以及日常的環境監測數據與趨勢。

五、含傳染病病原體供者材料生產廠房

若涉及含傳染病病原體的供者材料生產廠房，檢查應關注防止交叉污染、混淆、差錯風險控制措施及防止傳染病病原體傳播相關措施。含有傳染病病原體的供者材料應在專用的獨立區域進行生產，配備原位滅活設備；含有傳染病病原體的供者材料和相應的細胞產品在接收、貯存過程中應在獨立設備內，與其他供者材料和細胞產品彼此 隔離。企業應按照國家關于生物安全的相關規定，對病原微生物的防護水平進行評估，并根據評估等級進行管理。

企業應配備與病原微生物風險相適應的防控和廢棄物處置設施。企業應對含傳染病病原體的生產區域防差錯、混淆、污染和交叉污染措施進行風險評估，應涵蓋如排產管理、生產區域清潔消毒措施實施情況等相關內容。

關注含傳染病病原體生產區域的人、物流布局，含傳染病病原體的供者材料接收、轉移、人員進出、物料/樣品傳遞、廢棄物處理應防止混淆、交叉污染的風險。生產期間，直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員未按照規定采取有效的去污染措施不得進入其他生產區域，企業應制定生產人員離開含傳染病病原體的生產區域后的去污染管控文件。含傳染病病原體的生產區域應配備獨立的空調凈化系統。關注含傳染病病原體的生產區域內關鍵房間的送排風設計、壓差布局、關鍵操作或敞口操作區域的氣流流型。

產品暴露于環境的生產區域應保持相對負壓，暴露操作在隔離器內進行的，如同一生產操作間內有多個隔離器時，隔離器應采用全排風設計，且不應直接向操作間內排風。含傳染病病原體的生產區域內可配置中間控制區域，盡量減少外送樣品的測試。應針對生物泄漏的情況設置緊急處置預案，生物泄漏應按規定的處置流程進行處理。

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